Revelado pelo Peñarol, o Guilhermo Varela passou pelo Real Madrid ainda nas divisões inferiores. No profissional, atuou por Manchester United, Eintracht Frankfurt, da Alemanha, Kobenhavn, da Dinamarca, até chegar ao seu clube atual.
Pela seleção uruguaia, disputou a Copa do Mundo de 2018, e entrou em campo em duas ocasiões. Nas categorias de base, vestiu a camisa da ‘Celeste’ no Mundial e Sul-Americano sub-20, em 2013.